田畹来到江南，花了20万两的银子买了陈圆圆，并且把陈圆圆送到了宫里。没到到崇祯还是整天地唉声叹气，对陈圆圆这样的美女根本提不起任何兴趣，陈圆圆又从宫里被退回到田府，继续做歌舞伎。就在这个时间段，改变陈圆圆命运的第二个男人出现了。
国难当头，吴三桂任命为总兵，镇守明朝的北大门山海关。而吴三桂的父亲也被提拔我镇守北京的提督，一时间吴家父子兵权在握，成了京城里最热门的人物。田畹盛邀吴三桂赴其家宴，“出群姬调丝竹，皆殊秀。一淡妆者，统诸美而先众音，情艳意娇。”而这位淡妆丽质的歌姬，就是陈圆圆。吴三桂惊诧于陈圆圆的美艳，“不觉其神移心荡也”(陆次云《圆圆传》)。田弘遇遂因三桂之请，将圆圆赠送吴三桂，并置办丰厚的妆奁，送至吴府。
李自成打进北京后，吴三桂的父亲投降了起义军，陈圆圆被李之部下所掠。当吴三桂答应投降李自成时，闻圆圆已被李之部将所占，冲冠大怒，高叫“大丈夫不能自保其室何生为？”遂投降了清军与农民军开战。这就是吴梅村在《圆圆曲》中所曰：“恸哭六军俱缟素，冲冠一怒为红颜”。
自成战败后，将吴三桂之父及家中38口全部杀死，然后弃京出走。吴三桂抱着杀父夺妻之仇，昼夜追杀农民军到山西。此时吴的部将在京城搜寻到苏州名姬陈圆圆，飞骑传送，自引吴三桂带着陈圆圆由秦入蜀，然后独占云南。
顺治中，吴氏进爵云南王，欲将圆圆立为正妃，圆圆托故辞退，吴三桂别娶。不想所娶正妃悍妒，对吴的爱姬多加陷害冤杀，圆圆遂独居别院。圆圆失宠后对吴渐渐离心，吴曾阴谋杀她，圆圆得悉后，遂乞削发为尼，从此在五华山华国寺长斋绣佛。
后来吴三桂在云南宣布独立，康熙帝出兵云南，1681年冬昆明城破，吴三桂死后，陈圆圆亦自沉于寺外莲花池，死后葬于池侧。
